Kolejna przedstawicielka rodu "filmowej rodziny" Seigner. Wnuczka
Louisa Seignera, siostrzenica
Françoise, siostra
Emmanuelle, prywatnie także szwagierka
Romana Polańskiego. Zdobywszy odpowiednie ku temu wykształcenie, na dużym ekranie pojawia się po raz pierwszy w 1994 roku - u boku siostry
Emmanuelle w filmie "
Le Sourire" w reżyserii
Claude'a Millera. Pierwszą, większą rolę zagrała w obrazie "
Rosine" autorstwa
Christine Carrière. Dzieło trochę szorstkie i ciężkie, gdzie wcieliła się w postać matki nastolatka, przynosi jej nagrodę Michel-Simon w 1995 roku. Dwa lata później otrzymuje nominację do Cezara w kategorii najlepiej zapowiadająca się aktorka za rolę w filmie "
Nettoyage à sec". W 1999 roku Mathilde bierze udział w projekcie, który okazał się wielką niespodzianką i odniósł spory sukces. Chodzi o film
Tonie Marshall "
Salon piękności Venus", gdzie jej koleżankami-kosmetyczkami są
Audrey Tautou i
Nathalie Baye. Doceniona za swoją spontaniczność i charakter, aktorka szybko zdobywa uznanie widzów. Jej następne wcielenie jest trochę bardziej nostalgiczne. W filmie "
Une Hirondelle a fait le printemps" gra mieszkankę miasta, która odkrywa uroki życia na wsi. Dzięki roli córki
Catherine Deneuve w obrazie "
Moja piękna teściowa", a następnie w "
Ślubach" - staje się jedną z głównych gwiazd komedii francuskich. Jednak, nie daje się zaszufladkować. Występuje zarówno w produkcjach telewizyjnych, jak i w kinie autorskim. Mathilde Seigner jest jedną czwartą kwartetu aktorskiego w "
Harry, twój prawdziwy przyjaciel" z 2000 roku. Natomiast
Claude Miller powierza jej dwie role: Odette w obrazie "
Pokój wróżek " oraz Carole w "
Betty Fisher i inne historie". Zalicza też kilka ról wymagających całkowitej przemiany, jak ta gwiazdy prognozy pogody w "
Le bleu des villes", gliny w filmie "
Tristan" czy też bliźniaczek w trylogii
Claude'a Lelouch "
Odwaga miłości". W kolejnych latach aktorka występuje m.in. w "
To przez mamę", "
Wojnie guzików" oraz "
W maju niech się dzieje, co chce".